국내 연구진이 철 대사를 조절하여 병원성 세균의 감염과 증식을 억제할 수 있는 항균제제 후보물질을 찾아냈다. 세균의 감염과 증식에 필요한 대식세포의 철 함량을 낮추는 방식이어서 병원성 세균에 직접 작용하는 기존 항생제와 달리 내성을 극복할 수 있는 신개념 항균제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

전남대학교 생명과학기술학부 최흥식 교수와 의과대학 미생물학과 최현일 교수가 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기)와 한국연구재단(이사장 정민근)이 추진하는 리더연구자지원사업(창의적연구)의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 국제학술지 네이처 메디신지(Nature Medicine) 3월 23일자 온라인 판에 게재되었다.
( 논문명 : Inverse agonist of estrogen-related receptor γ controls Salmonella typhimurium infection by modulating host iron homeostasis )

세균에 직접 작용하는 기존 항생제는 내성을 갖는 균주가 나타나거나 이로운 세균을 파괴하는 등의 우려가 있었다. 또한 세포 내에서 증식하는 감염세균의 경우 그 효과가 제한적이었다. 때문에 세균이 기생하는 생체의 면역력을 이용하는 방식의 항세균물질 발굴 연구가 활발하나 숙주와 세균과의 상호작용에 대한 이해가 부족한 실정이었다.

연구팀은 철 함량 조절에 관여하는 핵심 호르몬인 헵시딘의 발현을 조절하는 이알알감마와 결합, 그 활성을 억제하는 저분자 물질(GSK5182)이 식중독의 주요 원인균인 살모넬라 증식에 필수인자인 철 함량을 낮춰 항균효과를 보이는 것을 밝혀냈다.

향후 이를 응용한 항균제가 개발될 경우 항생제 다재 내성균(슈퍼박테리아) 치료에 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
* 헵시딘(hepcidin) : 간에서 분비되는 철대사 조절 호르몬으로 주로 장세포 및 대식세포에서 철 방출을 담당하는 세포막 철 수송자인 페로포틴(Ferroportin)을 분해함.
* 이알알감마(ERRγ) : 철대사 조절 핵심 호르몬인 헵시딘 발현 조절에 관여
* GSK5182 : 에스트로겐 수용체를 억제하는 상용 항유방암 물질을 변형시킨 물질로 ERRγ에 결합하여 ERRγ의 전사활성만을 억제하는 것으로 보고된 바 있음

연구팀은 살모넬라가 대식세포에서 증식할 때 이알알감마가 헵시딘을 통해 살모넬라 증식을 촉진시키는 것에 착안하여 이알알감마를 억제하는 것으로 알려져 있는 GSK5182가 대식세포 내 철 함량을 낮춰 살모넬라 증식을 억제할 것이라 가정했다.

실제 감염된 생쥐에 이 저분자물질을 투여하자 살모넬라의 증식이 현저히 감소되고 동물의 생존율이 증가하는 것으로 나타났다. 한편 리보핵산 간섭을 통해 이알알감마를 억제한 경우에도 살모넬라 증식이 억제되는 것이 관찰되었다.
* 리보핵산 간섭(RNAi) : 20개 내외의 뉴클레오타이드로 된 리보핵산이 상보적인 염기서열의 리보핵산을 만나 분해하거나(siRNA), 발현을 억제(miRNA)하는 현상